針對p53突變的靶向治療還有多遠？
2026-05-06 17:17
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責任編輯：點滴管
[導讀]
在人體這個由數(shù)萬億細胞構(gòu)成的“宇宙”中，每一個細胞都有一套精密的防癌機制。而在這套機制中，有一個蛋白質(zhì)被譽為“基因組守護者”——它就是p53[1]。當細胞DNA受損時，p53會迅速啟動修復程序；如果損傷無法修復，它會命令細胞自我了斷，防止錯誤信息傳給下一代細胞。正是因為有p53的存在，大多數(shù)潛在的癌細胞在萌芽階段就被清除了。
然而，這位“守護者”也有失職的時候。當編碼p53的基因——TP53發(fā)生突變時，p53蛋白就會失去功能，癌細胞便有機可乘，肆無忌憚地增殖。據(jù)統(tǒng)計，超過一半的實體腫瘤都存在TP53突變，在卵巢癌等某些癌種中，這一比例甚至高達95%[2]。
長期以來，科學家們一直在尋找能夠“復活”突變p53的方法。但p53不像其他致癌基因那樣容易“下藥”：它沒有明顯的活性位點，結(jié)構(gòu)復雜，且突變類型繁多。正因如此，p53曾被科學界稱為“不可成藥的靶點”。但這一局面正在發(fā)生改變。
一個“可鉆的空子”
在所有p53突變中，有一種相對罕見的類型引起了研究者的特別關注——Y220C突變[3]。雖然它只發(fā)生在約1%的實體腫瘤中，但它有一個獨特的特點：這種突變會在p53蛋白表面形成一個“口袋”，就像一把鎖上多出了一個鑰匙孔。
這個發(fā)現(xiàn)讓科學家們興奮不已——如果能夠設計一把“鑰匙”插入這個口袋，是否就能穩(wěn)定p53的結(jié)構(gòu)，讓它恢復功能？
Rezatapopt（PC14586）正是這樣一把“鑰匙”[4]。它是一種口服小分子藥物，能夠精準地插入Y220C突變形成的口袋，像用支架支撐坍塌的墻壁一樣，穩(wěn)定p53的結(jié)構(gòu)，使其恢復正常的抑癌功能。
從實驗室到臨床
在實驗室研究中，Rezatapopt表現(xiàn)出了高度的選擇性：它只作用于Y220C突變的p53，對正常p53或其他類型的突變p53沒有影響。這種精準性意味著它可能帶來較少的脫靶副作用。
帶著這些令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，研究人員啟動了名為PYNNACLE的1期臨床試驗[5]。這項研究招募了77名晚期實體瘤患者，他們都攜帶TP53 Y220C突變，且已接受過多線治療——換句話說，他們是“無藥可用”的患者。研究的主要目標是確定Rezatapopt的安全劑量，并初步觀察其療效。
結(jié)果如何？
首先，從安全性來看，Rezatapopt的副作用總體可控。最常見的副作用包括惡心、嘔吐、疲勞和貧血，大多數(shù)為輕度至中度。值得注意的是，當藥物隨餐服用時，胃腸道副作用明顯減少，且藥物在體內(nèi)的濃度更高。因此，研究人員最終推薦的劑量是每天一次2000毫克，隨餐服用。
更令人振奮的是療效。在可評估的患者中，20%的人出現(xiàn)了腫瘤顯著縮?。ǔ^30%）。而在那些腫瘤同時攜帶TP53 Y220C突變且KRAS基因未突變的患者中，緩解率達到了30%。這些患者涵蓋了卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌、前列腺癌和小細胞肺癌等多種癌癥類型。
有兩名患者甚至達到了完全緩解——這意味著他們的腫瘤完全消失了。
還有哪些挑戰(zhàn)？
盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但我們?nèi)孕璞３种斏?。首先，這是一項1期臨床試驗，樣本量有限，隨訪時間也相對較短。我們需要更大規(guī)模、更長時間的2期和3期研究來確認其療效和安全性。
其次，研究發(fā)現(xiàn)，同時攜帶KRAS突變的患者對Rezatapopt沒有反應。KRAS是另一個常見致癌基因，與p53突變共存時，往往預示著更差的預后。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，未來的治療策略可能需要根據(jù)患者的基因特征進行分層，甚至考慮聯(lián)合使用KRAS抑制劑。
此外，Y220C突變本身相對罕見，只發(fā)生在約1%的實體腫瘤中。這意味著Rezatapopt只能惠及一小部分患者。但從另一個角度看，對于這些患者來說，這可能是目前唯一有效的靶向治療方案。
總結(jié)
那么，針對p53突變的靶向藥還有多遠？答案是：可能比我們想象的更近。
Rezatapopt的成功為p53靶向治療打開了大門。它首次在人體中證明，通過小分子藥物直接“復活”突變p53是可行的。這不僅是針對Y220C突變患者的希望，也為其他類型p53突變的靶向藥物研發(fā)提供了思路和信心。
目前，Rezatapopt正在2期研究中進一步驗證其療效。同時，研究也在探索其與化療、KRAS抑制劑等其他藥物聯(lián)合使用的潛力。當然，從1期研究到真正上市，還需要走過漫長的道路。但至少現(xiàn)在，我們看到了終點線的方向。對于曾經(jīng)被認為是“不可成藥”的p53來說，這已經(jīng)是巨大的進步。也許在不久的將來，“修復守護者”將成為癌癥治療的一種全新范式，為那些已無標準治療選擇的患者帶來新的希望。
正如一位研究者所說：“p53不是不可成藥的，我們只是還沒找到正確的方法?！倍F(xiàn)在，我們似乎找到了一個正確的方向。
參考文獻
[1] Carter BZ, Mak PY, Ayoub E, Wu X, Ke B, Nishida Y, Futreal A, Ostermann LB, Bedoy AD, Boettcher S, DiNardo CD, Puzio-Kuter A, Poyurovsky MV, Levine A and Andreeff M. Restoring p53 wild-type conformation in TP53-Y220C-mutant acute myeloid leukemia. Blood 2025; 146: 2574-2588.
[2] Dumbrava EE, Shapiro GI, Parikh AR, Johnson ML, Tolcher AW, Thompson JA, El-Khoueiry AB, Vandross AL, Kummar S, Shepard DR, LeDuke K, Sheehan L, Alland L, Haque A, Jalota D, Fellous M and Schram AM. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C-Mutated Tumors. N Engl J Med 2026; 394: 872-883.
[3] Funk JS, Klimovich M, Drangenstein D, Pielhoop O, Hunold P, Borowek A, Noeparast M, Pavlakis E, Neumann M, Balourdas DI, Kochhan K, Merle N, Bullwinkel I, Wanzel M, Elmsh?user S, Teply-Szymanski J, Nist A, Procida T, Bartkuhn M, Humpert K, Mernberger M, Savai R, Soussi T, Joerger AC and Stiewe T. Deep CRISPR mutagenesis characterizes the functional diversity of TP53 mutations. Nat Genet 2025; 57: 140-153.
[4] Puzio-Kuter AM, Xu L, McBrayer MK, Dominique R, Li HH, Fahr BJ, Brown AM, Wiebesiek AE, Russo BM, Mulligan CL, Yang H, Battaglia J, Robell KA, Thomas DH, Huang KS, Solovyov A, Greenbaum BD, Oliner JD, Davis TW, Dumble ML, Johnson ML, Xiong S, Yang P, Lozano G, Fellous MM, Vu BT, Schram AM, Levine AJ and Poyurovsky MV. Restoration of the Tumor Suppressor Function of Y220C-Mutant p53 by Rezatapopt, a Small-Molecule Reactivator. Cancer Discov 2025; 15: 1159-1179.
[5] Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med 2025; 55:
然而，這位“守護者”也有失職的時候。當編碼p53的基因——TP53發(fā)生突變時，p53蛋白就會失去功能，癌細胞便有機可乘，肆無忌憚地增殖。據(jù)統(tǒng)計，超過一半的實體腫瘤都存在TP53突變，在卵巢癌等某些癌種中，這一比例甚至高達95%[2]。
長期以來，科學家們一直在尋找能夠“復活”突變p53的方法。但p53不像其他致癌基因那樣容易“下藥”：它沒有明顯的活性位點，結(jié)構(gòu)復雜，且突變類型繁多。正因如此，p53曾被科學界稱為“不可成藥的靶點”。但這一局面正在發(fā)生改變。
一個“可鉆的空子”
在所有p53突變中，有一種相對罕見的類型引起了研究者的特別關注——Y220C突變[3]。雖然它只發(fā)生在約1%的實體腫瘤中，但它有一個獨特的特點：這種突變會在p53蛋白表面形成一個“口袋”，就像一把鎖上多出了一個鑰匙孔。
這個發(fā)現(xiàn)讓科學家們興奮不已——如果能夠設計一把“鑰匙”插入這個口袋，是否就能穩(wěn)定p53的結(jié)構(gòu)，讓它恢復功能？
Rezatapopt（PC14586）正是這樣一把“鑰匙”[4]。它是一種口服小分子藥物，能夠精準地插入Y220C突變形成的口袋，像用支架支撐坍塌的墻壁一樣，穩(wěn)定p53的結(jié)構(gòu)，使其恢復正常的抑癌功能。
從實驗室到臨床
在實驗室研究中，Rezatapopt表現(xiàn)出了高度的選擇性：它只作用于Y220C突變的p53，對正常p53或其他類型的突變p53沒有影響。這種精準性意味著它可能帶來較少的脫靶副作用。
帶著這些令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，研究人員啟動了名為PYNNACLE的1期臨床試驗[5]。這項研究招募了77名晚期實體瘤患者，他們都攜帶TP53 Y220C突變，且已接受過多線治療——換句話說，他們是“無藥可用”的患者。研究的主要目標是確定Rezatapopt的安全劑量，并初步觀察其療效。
結(jié)果如何？
首先，從安全性來看，Rezatapopt的副作用總體可控。最常見的副作用包括惡心、嘔吐、疲勞和貧血，大多數(shù)為輕度至中度。值得注意的是，當藥物隨餐服用時，胃腸道副作用明顯減少，且藥物在體內(nèi)的濃度更高。因此，研究人員最終推薦的劑量是每天一次2000毫克，隨餐服用。
更令人振奮的是療效。在可評估的患者中，20%的人出現(xiàn)了腫瘤顯著縮?。ǔ^30%）。而在那些腫瘤同時攜帶TP53 Y220C突變且KRAS基因未突變的患者中，緩解率達到了30%。這些患者涵蓋了卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌、前列腺癌和小細胞肺癌等多種癌癥類型。
有兩名患者甚至達到了完全緩解——這意味著他們的腫瘤完全消失了。
還有哪些挑戰(zhàn)？
盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但我們?nèi)孕璞３种斏?。首先，這是一項1期臨床試驗，樣本量有限，隨訪時間也相對較短。我們需要更大規(guī)模、更長時間的2期和3期研究來確認其療效和安全性。
其次，研究發(fā)現(xiàn)，同時攜帶KRAS突變的患者對Rezatapopt沒有反應。KRAS是另一個常見致癌基因，與p53突變共存時，往往預示著更差的預后。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，未來的治療策略可能需要根據(jù)患者的基因特征進行分層，甚至考慮聯(lián)合使用KRAS抑制劑。
此外，Y220C突變本身相對罕見，只發(fā)生在約1%的實體腫瘤中。這意味著Rezatapopt只能惠及一小部分患者。但從另一個角度看，對于這些患者來說，這可能是目前唯一有效的靶向治療方案。
總結(jié)
那么，針對p53突變的靶向藥還有多遠？答案是：可能比我們想象的更近。
Rezatapopt的成功為p53靶向治療打開了大門。它首次在人體中證明，通過小分子藥物直接“復活”突變p53是可行的。這不僅是針對Y220C突變患者的希望，也為其他類型p53突變的靶向藥物研發(fā)提供了思路和信心。
目前，Rezatapopt正在2期研究中進一步驗證其療效。同時，研究也在探索其與化療、KRAS抑制劑等其他藥物聯(lián)合使用的潛力。當然，從1期研究到真正上市，還需要走過漫長的道路。但至少現(xiàn)在，我們看到了終點線的方向。對于曾經(jīng)被認為是“不可成藥”的p53來說，這已經(jīng)是巨大的進步。也許在不久的將來，“修復守護者”將成為癌癥治療的一種全新范式，為那些已無標準治療選擇的患者帶來新的希望。
正如一位研究者所說：“p53不是不可成藥的，我們只是還沒找到正確的方法?！倍F(xiàn)在，我們似乎找到了一個正確的方向。
參考文獻
[1] Carter BZ, Mak PY, Ayoub E, Wu X, Ke B, Nishida Y, Futreal A, Ostermann LB, Bedoy AD, Boettcher S, DiNardo CD, Puzio-Kuter A, Poyurovsky MV, Levine A and Andreeff M. Restoring p53 wild-type conformation in TP53-Y220C-mutant acute myeloid leukemia. Blood 2025; 146: 2574-2588.
[2] Dumbrava EE, Shapiro GI, Parikh AR, Johnson ML, Tolcher AW, Thompson JA, El-Khoueiry AB, Vandross AL, Kummar S, Shepard DR, LeDuke K, Sheehan L, Alland L, Haque A, Jalota D, Fellous M and Schram AM. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C-Mutated Tumors. N Engl J Med 2026; 394: 872-883.
[3] Funk JS, Klimovich M, Drangenstein D, Pielhoop O, Hunold P, Borowek A, Noeparast M, Pavlakis E, Neumann M, Balourdas DI, Kochhan K, Merle N, Bullwinkel I, Wanzel M, Elmsh?user S, Teply-Szymanski J, Nist A, Procida T, Bartkuhn M, Humpert K, Mernberger M, Savai R, Soussi T, Joerger AC and Stiewe T. Deep CRISPR mutagenesis characterizes the functional diversity of TP53 mutations. Nat Genet 2025; 57: 140-153.
[4] Puzio-Kuter AM, Xu L, McBrayer MK, Dominique R, Li HH, Fahr BJ, Brown AM, Wiebesiek AE, Russo BM, Mulligan CL, Yang H, Battaglia J, Robell KA, Thomas DH, Huang KS, Solovyov A, Greenbaum BD, Oliner JD, Davis TW, Dumble ML, Johnson ML, Xiong S, Yang P, Lozano G, Fellous MM, Vu BT, Schram AM, Levine AJ and Poyurovsky MV. Restoration of the Tumor Suppressor Function of Y220C-Mutant p53 by Rezatapopt, a Small-Molecule Reactivator. Cancer Discov 2025; 15: 1159-1179.
[5] Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med 2025; 55:
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